Ácido oleanólico y neuroinflamación: nuestros primeros resultados publicados

Después de mucho trabajo y esfuerzo, hemos publicado los resultados de nuestra primera investigación sobre ácido oleanólico y neuroinflamación, que ya anunciaba en un post anterior. El artículo ha sido publicado en la revista Biomolecules y puede consultarse online de forma libre porque está en acceso abierto. Se titula Oleanolic Acid Exerts a Neuroprotective Effect Against Microglial Cell Activation by Modulating Cytokine Release and Antioxidant Defense Systems. Aquí va un resumen para entenderlo fácilmente, pero si no quieres leer todo el post, puedes ver este vídeo.

En 2017, entre 45 y 50 millones de personas sufrían de la enfermedad de Alzheimer, y se espera que la prevalencia de la enfermedad se cuadruplique para 2050. El alzheimer es la forma más común de demencia y se caracteriza por una importante pérdida neuronal, inflamación crónica y disminución de las capacidades cognitivas ¹. Las causas de la enfermedad no se entienden completamente, pero es bien sabido que se producen depósitos anormales de amiloide-β y agregados neurofibrilares de la proteína tau hiperfosforilada en la corteza cerebral ².

Estudios clínicos han demostrado una asociación positiva entre la enfermedad de alzheimer y el comportamiento alimentario ³, particularmente con el tipo de grasas en la dieta ⁴. La alteración de los lípidos en la sangre, causada por el consumo regular de ácidos grasos saturados y ácidos grasos trans, se asocia con un mayor riesgo de alzheimer. Por el contrario, el consumo de grasas ricas en ácidos grasos monoinsaturados o ácidos grasos poliinsaturados se asocia con una menor prevalencia de la enfermedad ⁵, probablemente como consecuencia de niveles más bajos de inflamación sistémica.

La microglía son células protectoras en el sistema nervioso central que se distribuyen por todo el cerebro y actúan como macrófagos. Estas células responden a estímulos adversos externos y se activan para restaurar la homeostasis de los tejidos ⁶. Sin embargo, la sobreactivación microglial provoca una respuesta proinflamatoria, lo que contribuye al daño neuronal y la reducción de los niveles endógenos de enzimas antioxidantes ⁷.

Hasta la fecha, no existe un tratamiento curativo para la enfermedad de alzheimer, por lo que el hallazgo de agentes neuroprotectores que puedan ayudar en la prevención o el retraso de la enfermedad y aliviar sus síntomas es un gran desafío social y científico. En este contexto, el ácido oleanólico, que está presente en la hoja del olivo (hasta el 3,5% de materia seca), es un prometedor candidato.

En este estudio, mostramos por primera vez que el ácido oleanólico puede mejorar la respuesta inflamatoria y oxidativa de la microglía (células BV2) tras su activación por lipopolisacárido. Hemos demostrado que el ácido oleanólico reprime fuertemente la producción de citoquinas, como las inteleuquinas IL-1β e IL-6 de una manera dependiente de la dosis, y reduce la expresión génica de TNF-α.

Además, la estimulación de las células microgliales aumentó la producción intracelular de óxido nítrico y especies reactivas de oxígeno, pero estos eventos fueron aliviados en cierta medida por el tratamiento con ácido oleanólico.

Estos efectos del ácido oleanólico se asociaron con la regulación negativa de los genes que codifican las citoquinas y el óxido nítrico, y la restitución de los niveles de glutatión. Por eso, sugerimos que estas acciones se derivan de su interacción con los factores de transcripción, Nrf2 y NfκB, que están implicados.

Nuestros hallazgos defienden que el ácido oleanólico podría considerarse un nuevo agente neuroprotector para inhibir la activación microglial en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, se requieren más estudios para dilucidar completamente los mecanismos moleculares que están involucrados en estas acciones.

Los autores del trabajo somos José M. Castellano, Silvia Garcia-Rodriguez, Juan M. Espinosa, María C. Millan-Linares, Mirela Rada y Javier S. Perona y fue financiado con fondos de un contrato entre la Organización Interprofesional del Aceite de Orujo (ORIVA) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

1. Van Bulck, M.; Sierra-Magro, A.; Alarcon-Gil, J.; Perez-Castillo, A.; Morales-Garcia, J.A. Novel Approaches for the Treatment of Alzheimer’s and Parkinson’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 719.
2. Serrano-Pozo, A.; Frosch, M.P.; Masliah, E.; Hyman, B.T. Neuropathological Alterations in Alzheimer Disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2011, 1, a006189. 
3. Morris, M.C.; Evans, D.A.; Bienias, J.L.; Tangney, C.C.; Bennett, D.A.; Wilson, R.S.; Aggarwal, N.; Schneider, J. Consumption of Fish and n-3 Fatty Acids and Risk of Incident Alzheimer Disease. Arch. Neurol.2003, 60, 940–946.
4. Pallebage-Gamarallage, M.M.; Lam, V.; Takechi, R.; Galloway, S.; Mamo, J.C.L. A diet enriched in docosahexanoic acid exacerbates brain parenchymal extravasation of Apo B lipoproteins induced by chronic ingestion of saturated fats. Int. J. Vasc. Med.2012, 2012, 647689.
5. Kalmijn, S.; Launer, L.J.; Ott, A.; Witteman, J.C.M.; Hofman, A.; Breteler, M.M.B. Dietary fat intake and the risk of incident dementia in the Rotterdam study. Ann. Neurol.1997, 42, 776–782.
6. Liu, B.; Hong, J.-S. Role of Microglia in Inflammation-Mediated Neurodegenerative Diseases: Mechanisms and Strategies for Therapeutic Intervention. J. Pharmacol. Exp. Ther.2003, 304, 1–7.
7. Kharrazi, H.; Vaisi-Raygani, A.; Rahimi, Z.; Tavilani, H.; Aminian, M.; Pourmotabbed, T. Association between enzymatic and non-enzymatic antioxidant defense mechanism with apolipoprotein E genotypes in Alzheimer disease. Clin. Biochem.2008, 41, 932–936.