Retractación y republicación del estudio Predimed

Hoy me he llevado un susto bastante considerable cuando he visto, gracias a Luis Jiménez (en Twitter es @centinel5051 y siempre está a la última) este titular del New York Times: “Ese enorme estudio sobre la dieta mediterránea fue defectuoso. ¿Pero estuvo mal?”, refiriéndose al estudio Predimed.

Más abajo, en la entradilla, veo que el estudio fue retractado y re-analizado. Es decir, fue retirado de la revista en la que se publicó en abril de 2013 (New England Journal of Medicine) para poder volver a hacer algunos análisis. Afortunadamente, después de esos análisis, los resultados no han cambiado y lo han republicado en la misma revista, así que me he quedado más tranquilo, pero me ha dado que pensar sobre la dificultad de llevar a cabo ensayos clínicos en nutrición humana.

El estudio Predimed es el mayor ensayo clínico realizado a nivel mundial sobre dieta mediterránea, como ya comenté en esta entrada y uno de los mayores estudios de nutrición realizados en España. Recuerdo aún ese artículo de opinión en El País que decía, en referencia al estudio Predimed, que en España también se hacen las cosas bien.

Y es que el Estudio Predimed es una rara avis entre los ensayos clínicos en nutrición humana debido al número de sujetos participantes, casi 7500 y su duración, casi 5 años. Esas dimensiones implicaban la participación de 18 centros de investigación y hospitales y más de 90 profesionales, entre investigadores, dietistas-nutricionistas, médicos, técnicos de investigación, etc. Por supuesto, el Estudio Predimed fue extremadamente caro para los estándares habituales de los estudios nutricionales en España. Se estima que entre subvenciones públicas directas, más la aportación de los aceites de oliva virgen extra (AOVE) y los frutos secos por empresas del sector, el coste total durante los 8 años de duración total (el periodo de intervención era de 5 años para cada sujeto, pero se reclutaron durante 3 años) alcanzaba los 9 millones de euros.

Lamentablemente, en España tenemos muchas limitaciones en infraestructura científica para llevar a cabo un estudio de semejantes características. Aún así, los coordinadores del estudio, Ramón Estruch y Miguel Ángel Martínez Gonázalez realizaron un trabajo ímprobo y lo sacaron adelante.

Recordemos que el Predimed ensayo de prevención primaria, multicéntrico, de grupos paralelos, que tenía como objetivo evaluar los beneficios cardiovasculares de la dieta mediterránea y sus componentes principales. En el estudio se comparaban los eventos cardiovasculares que se producirían durante esos años en tres grupos experimentales:

A) un grupo que recibía recomendaciones para seguir una dieta mediterránea y se le aportaba AOVE para todas las comidas,

B) otro grupo igual, pero al que en lugar de AOVE se le aportaban frutos secos, y

C) un grupo control que seguía recomendaciones para una dieta baja en grasa.

Como buen ensayo clínico, una de sus características es que debe ser aleatorizado. Esto significa que los participantes se asignan al azar a cada uno de los grupos de ensayo A, B o C. La idea de un ensayo aleatorizado es que los grupos que se comparan sean equivalentes, sin que ninguno de ellos sea diferente por estar más saludable o más enfermo, ser de mayor o menor edad, o cualquier otra característica que pueda influir en los resultados. Si los sujetos no son asignados al azar, los investigadores no pueden estar seguros de que los efectos que ven sean resultado del tratamiento y no de alguna de esas características.

Aquí es donde ha estado el problema por el cual el estudio Predimed tuvo que ser retirado y re-evaluado. Resulta que los grupos no eran perfectamente aleatorios debido a las dificultades que conlleva diseñar un estudio así de complejo. Estos estudios implican a personas y las personas, como decía aquel ínclito presidente del gobierno, hacen cosas. Algunas de las cosas que hacen es vivir juntas. Resultó que algunos de los participantes del estudio vivían juntos, así que, para aprovechar mejor los alimentos que se les aportaban, se les asignó al mismo grupo de intervención. Por ejemplo, si una persona estaba en el grupo A y su pareja participaba en el estudio, también se la incluía en el grupo A para aprovechar el aceite. O dicho, de otro modo, que no había azar y características propias de la casa (costumbres, etc.) podrían influir en los resultados. De éstos, había unos 390 de los 7447 sujetos que terminaron el ensayo.

Parecido a éste, surgió otro problema. Los participantes procedían de diversas zonas de España: Cataluña, Navarra, Andalucía, Baleares… Y de ciudades grandes, como Barcelona o Sevilla, pero también de pueblos pequeños. Como todos sabemos, en los pueblos todo el mundo se conoce y, si en uno de ellos hay varios participantes en el estudio, todos se enteran en qué grupo han sido colocados. En algunos de estos pueblecitos había personas que estaban en el grupo control (el C), que recibía solo recomendaciones para que siguieran una dieta baja en grasas, pero también había personas asignadas al A, dieta mediterránea con AOVE. Estos últimos recibían todas las semanas una botella de litro de AOVE… ¡Gratis! Eso causaba la envidia de los participantes en los otros grupos. ¡Ellos no recibían ningún regalo por someterse al estudio! Así que se quejaron. Para resolver el problema, los investigadores incluyeron a todos los participantes del pueblo en el grupo A, pero no lo comunicaron a los coordinadores. De nuevo, se perdió la aleatorización. De estos, había 652 sujetos.

¿Qué hacer entonces? Una vez conocidos estos defectos de aleatorización, los coordinadores del estudio han tenido que elaborar un complicado ajuste estadístico. Afortunadamente, dado que eran pocos los sujetos que estaban incorrectamente asignados a los grupos de estudio en relación con el total (7447), el análisis estadístico no ha cambiado los resultados generales del ensayo. Menos mal, porque después de tantos años de estudio y de las implicaciones científicas y sociales que ha tenido, podría haberse echado todo a perder por un error de diseño.

Diseñar ensayos clínicos en nutrición es extremadamente complejo. Muchas veces escucho a algunas personas desmerecer los ensayos dietéticos realizados con tamaños maestrales (número de participantes) bajos. Esos ensayos ya son muy complejos. Creo que esas personas no son plenamente conscientes de las complicaciones que conlleva realizar ensayos clínicos nutricionales porque los comparan con los realizados con fármacos. En esos casos es mucho más sencillo. Simplificando, a un grupo se le da un medicamento en una cápsula y a otro se le da un placebo (sin efecto) en una cápsula igual. En nutrición no se puede hacer eso. No se puede dar a un grupo AOVE y a otro grupo un aceite igual pero que no tenga ningún efecto, porque cualquier aceite que se le administre tendrá un efecto. De hecho, durante muchos años, se empleaba aceite de oliva como placebo, cuando realmente no lo era, por ejemplo cuando se estudiaba el efecto del aceite de pescado. La consecuencia es que en algunos ensayos clínicos no se encontraba ningún efecto del consumo de aceite de pescado, o el efecto era mínimo o «divergente«.

Con esto no estoy diciendo que los ensayos clínicos se puedan diseñar de cualquier manera. Todo lo contrario, necesitamos diseñar los ensayos clínicos con el máximo cuidado, debido a las dificultades que conllevan. Tampoco sugiero que cualquier tamaño muestral sirva. Para esto último tenemos la ayuda de la estadística que nos dice cuántos sujetos tenemos que incluir para obtener el resultado esperado. Sólamente quería señalar que es preciso valorar en su justa medida a los científicos que realizan ensayos clínicos nutricionales en humanos porque las dificultades son grandísimas y muchas veces no cuentan con los medios necesarios. Y sí, tengo un conflicto de interés al hacer esta petición, porque yo estoy entre ellos. Por otro lado, esta experiencia nos demuestra también que la ciencia funciona. Si hay un error, se detecta, se corrige y se vuelve a publicar.